公元前331年春，亞歷山大率軍插入兩河流域北部，10月同號稱百萬的波軍決戰(zhàn)于高加美拉。在交戰(zhàn)中，大流士三世棄陣逃跑，致使全線崩潰，波斯從此喪失抵抗能力。馬其頓軍占領(lǐng)波斯都城巴比倫和蘇薩，繳獲無數(shù)戰(zhàn)利品。公元前330年，亞歷山大占領(lǐng)波斯波里斯，獲12萬塔蘭特巨資，并焚燒在巴比倫、蘇薩、波斯波利斯和埃克巴坦各波斯王宮以示報復(fù)，波斯帝國至此滅亡。不久，亞歷山大又沿里海東進，窮追大流士三世。進入安息前獲悉大流士三世被其部下所殺。但他并未因此止步，于公元前329年穿越現(xiàn)今阿富汗和巴基斯坦交界處的興都庫什山（與中國新疆的帕米爾高原相接），直至中亞錫爾河一帶。

3、撤軍

公元前327年，亞歷山大率領(lǐng)軍隊離開中亞，經(jīng)過開伯爾山口，南下侵入印度，企圖打到“大地終端”。他在印度河谷建立了兩座亞歷山大城，迅速占領(lǐng)了西北印度的廣大地區(qū)。他想進一步征服印度的心臟地帶，向恒河流域進發(fā)。

但此時亞歷山大的士兵已厭倦了長期的緊張戰(zhàn)爭，再加上印度的炎熱、暴雨和疾病，他們拒絕前進，要求回家。他們紛紛舉行集會，發(fā)生嘩變，印度的土著居民也群起反擊。亞歷山大在萬般無奈的情況下，公元前325年，將大部隊撤出印度。

亞歷山大的部隊分兩路撤回：一路在海軍將領(lǐng)涅阿霍斯的率領(lǐng)下取海道由伊朗海灣入波斯灣；一路由亞歷山大親自率領(lǐng)，從陸路經(jīng)卡曼尼亞沙漠而歸。公元前324年初，兩路大軍會師在巴比倫境內(nèi)的奧皮斯城。由于長途跋涉，亞歷山大的部隊損傷極大。將近10年的亞歷山大遠(yuǎn)征，終于結(jié)束了。