他開始還是作為久光的謀將，后來則成為尊王倒幕派的領(lǐng)導(dǎo)人。他與大久保利通密切合作，在薩摩藩內(nèi)進行政治改革，并為完成日本歷史上轟轟烈烈的倒幕維新大業(yè)，立下了功勛。

1864年7月，幕府對長州藩志士們發(fā)動的禁門之變進行鎮(zhèn)壓。在京都的西鄉(xiāng)遵從久光之命，參與鎮(zhèn)壓活動，在戰(zhàn)斗中負傷，因而受到褒獎。9月，西鄉(xiāng)在大阪會見了勝海舟。

勝對西方十分了解，對幕府內(nèi)情也有很深的認識。這次會見使西鄉(xiāng)開闊了眼界，認識了幕府的腐朽和沒落，思想發(fā)生轉(zhuǎn)變。但這時的西鄉(xiāng)仍有“薩藩主體”的地方意識，所以在行動上表現(xiàn)得十分動搖。

當幕府于9月組織軍隊討伐長州藩時，西鄉(xiāng)仍從本藩利益出發(fā)，參加并指揮了征長討伐軍。但在翌年4月幕府組織第二次討伐長州行動時，西鄉(xiāng)已在行動上貫徹其強藩聯(lián)合對抗幕府的主張，不顧幕府一再下令催促，堅決拒絕出兵。

12月他派人與長州藩聯(lián)絡(luò)，并在1866年正月，于京都同長州藩倒幕派領(lǐng)導(dǎo)人木戶孝允締結(jié)了“薩長倒幕聯(lián)盟”的密約。從此他作為一位倒幕派領(lǐng)導(dǎo)人在全國進行了廣泛的倒幕活動。

1866年7月，幕府將軍德川家茂死，德川慶喜繼任。12月，一貫壓制倒幕派的孝明天皇神秘死亡(多數(shù)認為被公卿巖倉具視等毒死），由年僅14歲的明治天皇繼位。

倒幕派利用宮廷的形勢，開始準備武裝倒幕。在土佐奇人坂本龍馬的斡旋之下薩摩藩與長州藩結(jié)成“薩長同盟”。之后薩摩與土佐藩也結(jié)盟。

這幾個“西南強藩”掌握天皇政府大權(quán)，共同討伐幕府。西鄉(xiāng)等人還與英國結(jié)成了“薩英同盟”，想從英國那里購買武器和取得財政援助，但他們對英國的侵略企圖有所警惕。