他開始還是作為久光的謀將，后來(lái)則成為尊王倒幕派的領(lǐng)導(dǎo)人。他與大久保利通密切合作，在薩摩藩內(nèi)進(jìn)行政治改革，并為完成日本歷史上轟轟烈烈的倒幕維新大業(yè)，立下了功勛。

1864年7月，幕府對(duì)長(zhǎng)州藩志士們發(fā)動(dòng)的禁門之變進(jìn)行鎮(zhèn)壓。在京都的西鄉(xiāng)遵從久光之命，參與鎮(zhèn)壓活動(dòng)，在戰(zhàn)斗中負(fù)傷，因而受到褒獎(jiǎng)。9月，西鄉(xiāng)在大阪會(huì)見(jiàn)了勝海舟。

勝對(duì)西方十分了解，對(duì)幕府內(nèi)情也有很深的認(rèn)識(shí)。這次會(huì)見(jiàn)使西鄉(xiāng)開闊了眼界，認(rèn)識(shí)了幕府的腐朽和沒(méi)落，思想發(fā)生轉(zhuǎn)變。但這時(shí)的西鄉(xiāng)仍有“薩藩主體”的地方意識(shí)，所以在行動(dòng)上表現(xiàn)得十分動(dòng)搖。

當(dāng)幕府于9月組織軍隊(duì)討伐長(zhǎng)州藩時(shí)，西鄉(xiāng)仍從本藩利益出發(fā)，參加并指揮了征長(zhǎng)討伐軍。但在翌年4月幕府組織第二次討伐長(zhǎng)州行動(dòng)時(shí)，西鄉(xiāng)已在行動(dòng)上貫徹其強(qiáng)藩聯(lián)合對(duì)抗幕府的主張，不顧幕府一再下令催促，堅(jiān)決拒絕出兵。

12月他派人與長(zhǎng)州藩聯(lián)絡(luò)，并在1866年正月，于京都同長(zhǎng)州藩倒幕派領(lǐng)導(dǎo)人木戶孝允締結(jié)了“薩長(zhǎng)倒幕聯(lián)盟”的密約。從此他作為一位倒幕派領(lǐng)導(dǎo)人在全國(guó)進(jìn)行了廣泛的倒幕活動(dòng)。

1866年7月，幕府將軍德川家茂死，德川慶喜繼任。12月，一貫壓制倒幕派的孝明天皇神秘死亡(多數(shù)認(rèn)為被公卿巖倉(cāng)具視等毒死），由年僅14歲的明治天皇繼位。

倒幕派利用宮廷的形勢(shì)，開始準(zhǔn)備武裝倒幕。在土佐奇人坂本龍馬的斡旋之下薩摩藩與長(zhǎng)州藩結(jié)成“薩長(zhǎng)同盟”。之后薩摩與土佐藩也結(jié)盟。

這幾個(gè)“西南強(qiáng)藩”掌握天皇政府大權(quán)，共同討伐幕府。西鄉(xiāng)等人還與英國(guó)結(jié)成了“薩英同盟”，想從英國(guó)那里購(gòu)買武器和取得財(cái)政援助，但他們對(duì)英國(guó)的侵略企圖有所警惕。