不久，桑地諾就獲得了尼加拉瓜“自由人將軍”的稱號，他的游擊隊擴大了十倍，成為尼加拉瓜反美反獨裁斗爭的最強大力量。

1927年，桑地諾聯(lián)合其他革命武裝，準備會攻馬拉瓜，奪取最后勝利。這時，自由黨領(lǐng)袖們貪圖富貴，放下了武器，與敵人妥協(xié)。桑地諾對這種叛賣行為嗤之以鼻。

他拒絕了自由黨人許以巨額金錢和委以市長官職的誘惑，宣布：寧可在戰(zhàn)斗中死去，也不能像奴才那樣茍活。當年7月，美國侵略軍向桑地諾發(fā)出通牒，要求他在48小時內(nèi)投降。

桑地諾以兩個月的連續(xù)進攻戰(zhàn)作答。在一次戰(zhàn)斗中，桑地諾游擊隊攻克軍事重鎮(zhèn)奧科塔爾，炸毀了敵軍司令部、市政府和賣國賊的住宅，威震整個中美洲，敵人為之膽寒。

1927年9月，桑地諾利用戰(zhàn)斗間隙整頓游擊隊。他明確提出趕走侵略者，把土地分給農(nóng)民，組織合作社等政治綱領(lǐng)，規(guī)定游擊隊不得侵犯和平居民，不為工資打仗。他還提出了“分散隊伍，夜間出擊，利用障礙，伏擊敵人”的游擊戰(zhàn)方針。9月整軍后，桑地諾游擊隊面貌一新，進一步發(fā)展壯大。

1931年，桑地諾指揮三千名游擊隊名，兵分八路，分頭占領(lǐng)全國八大州，控制了全國一半領(lǐng)土。為消滅桑地諾游擊隊，美國出動了一萬二千軍隊，幾十架飛機，更換了幾任司令官，前后奔波六年，仍然一籌莫展。

在桑地諾游擊隊打擊下，美國赫伯特·克拉克·胡佛政府不得不在1931年下令美軍從尼加拉瓜撤退，放棄對尼加拉瓜的干涉政策。

1933年1月2日，美國從尼加拉瓜撤出了最后一支侵略軍，尼加拉瓜人民反美斗爭取得了重大勝利。