孫權(quán)首先以陸遜為大都督、假節(jié)，命他選眾將以拒劉備，又與曹魏修盟。陸遜率領(lǐng)朱然、韓當、徐盛、潘璋、孫桓等部五萬人抗拒蜀漢軍，派平戎將軍步騭領(lǐng)兵萬人鎮(zhèn)守益陽（今湖南益陽地區(qū)），以防止武陵（湘西、黔東、鄂西南）的五溪蠻夷助蜀。

兩軍相持半年之久。時至盛夏暑熱，蜀軍無法急戰(zhàn)速勝，兵疲意懈。蜀漢水軍又奉命移駐陸上，失去水陸兩軍相互策應(yīng)的主動權(quán)。蜀軍深入敵國腹地，延綿數(shù)百里山川連營結(jié)寨，因戰(zhàn)線過長，運轉(zhuǎn)補給發(fā)生困難。

六月，陸遜決定適時轉(zhuǎn)入反攻，上書孫權(quán)說，他縱觀劉備前后帶兵作戰(zhàn)，總是勝少敗多，如今劉備舍棄舟船專以步兵作戰(zhàn)，正是攻擊劉備的時候，希望至尊高枕無憂，不必掛念。

陸遜先攻蜀漢軍一營，但交戰(zhàn)不利。但陸遜掌握到打敗劉備的辦法，隨即命令將士持草一束，先以火攻破一蜀漢營，遂令諸軍趁勢發(fā)起進攻，迫使劉備西退。

張南從夷道北撤，被朱然、孫桓南北夾擊，戰(zhàn)死。陸遜命水軍封鎖長江，孫桓扼守夷道，將蜀軍分割于大江東西，遂行各個擊破。吳軍繼施火攻，火燒連營四十余寨，蜀漢軍死傷慘重，蜀漢將領(lǐng)杜路、劉寧投降，都督馮習及沙摩柯被殺。劉備敗退至馬鞍山，依險據(jù)守。

陸遜即集中兵力，四面圍攻，蜀漢軍土崩瓦解，被殲數(shù)萬。劉備趁夜突出重圍，后衛(wèi)將軍傅彤戰(zhàn)死。劉備逃奔秭歸，令在險道上焚燒鐃鎧，以阻塞吳追兵道路。蜀漢軍“舟船器械，水步軍資，一時略盡，尸骸漂流，塞江而下”，可見蜀漢軍損失之大，失敗之慘。