在湘軍兵鋒直逼九江的危急時刻，石達開再度出任西征軍主帥，親赴前敵指揮，于1855年初在湖口、九江兩次大敗湘軍，湘軍水師潰不成軍，統(tǒng)帥曾國藩投水自盡，被部下救起，西線軍事步入全盛。

同年秋天，石達開又揮師江西，四個月連下七府四十七縣，由于他軍紀(jì)嚴(yán)明，施政務(wù)實，愛護百姓，求賢若渴，江西人民爭相擁戴，許多原本對太平天國不友好的知識分子也轉(zhuǎn)而支持太平軍，隊伍很快從一萬多人擴充到十萬余眾，對手哀嘆“民心全變，大勢已去”。

1856年3月，石達開在江西樟樹大敗湘軍，至此，湘軍統(tǒng)帥曾國藩所在的南昌城已經(jīng)陷入太平軍的四面合圍，對外聯(lián)絡(luò)全被切斷，可惜石達開適于此時被調(diào)回天京參加解圍戰(zhàn)，雖然大破江南大營，解除了清軍對天京三年的包圍，卻令曾國藩免遭滅頂之災(zāi)。

四、出走西南

同年9月，“天京事變”爆發(fā)，東王楊秀清被殺，上萬東王部屬慘遭株連，石達開在前線聽到天京可能發(fā)生內(nèi)訌的消息，急忙趕回阻止，并痛斥韋昌輝亂殺無辜，但為時已晚。

北王韋昌輝把石達開反對濫殺無辜的主張看成對東王的偏袒，意圖予以加害，石達開逃出天京，京中家人與部屬全部遇難。

石達開在安徽舉兵靖難，上書天王，請殺北王以平民憤，天王見全體軍民都支持石達開，遂下詔誅韋。11月，石達開奉詔回京，被軍民尊為“義王”，合朝同舉“提理政務(wù)”。他不計私怨，追究屠殺責(zé)任時只懲首惡，不咎部屬，連北王親族都得到保護和重用，人心迅速安定下來。

在石達開的部署下，太平軍穩(wěn)守要隘，伺機反攻，陳玉成、石鎮(zhèn)吉、李秀成、楊輔清等后起之秀開始走上一線，獨當(dāng)一面，內(nèi)訌造成的被動局面逐漸得到扭轉(zhuǎn)。