但天王見石達開深得人心，心生疑忌，將自己的兩個哥哥封王，對石達開百般牽制，甚至意圖加害。為了避免再次爆發(fā)內(nèi)訌，石達開不得已于1857年5月避禍離京，前往安慶。

1857年9月，天王迫于形勢的惡化遣使持“義王”金牌請石達開回京，石達開上奏天王，表示無意回京，但會調(diào)陳玉成、李秀成、韋俊等將領回援，并以“通軍主將”身份繼續(xù)為天國作戰(zhàn)。

此后，石達開前往江西救援被困的臨江、吉安，擁戴他的安徽太平軍將領大都留守安徽。因沒有水師，無法渡過贛江，救援行動失敗，石達開又于次年進軍浙江，并聯(lián)合國宗楊輔清進軍福建，欲開辟浙閩根據(jù)地，與天京根據(jù)地連成一體。

浙江是江浙皖清軍的主要餉源，為阻止石達開攻浙，清廷急調(diào)各路兵馬增援，最終不得不命丁憂在籍的曾國藩重任湘軍統(tǒng)帥，領兵入浙。太平軍在浙江取得許多勝利，但江西建昌、撫州失守后，入浙部隊失去了后方，為免四面受敵，石達開決定放棄攻浙，撤往福建，后又轉(zhuǎn)戰(zhàn)到江西。

石達開建立浙閩根據(jù)地的努力雖因內(nèi)外矛盾以失敗告終，卻牽制了大量清軍，為太平軍取得浦口大捷、二破江北大營、三河大捷等勝利創(chuàng)造了有利條件。

是冬，石達開經(jīng)與部將會商，決定進攻湖南，取上游之勢，再下趨湖北，配合安徽太平軍作戰(zhàn)，并伺機分兵入川。

1859年春，石達開自江西起兵入湘，發(fā)動 “寶慶會戰(zhàn)”。彼時湘軍正計劃分兵三路進攻安慶，聞石達開長驅(qū)直入湖南腹地，軍心全線動搖，只得將因勢利導，全力援湘。面對湘軍的重兵馳援，石達開孤軍作戰(zhàn)，未能攻克寶慶，被迫退入廣西休整。