嗣圣元年(684)，武則天廢中宗自立，這年9月，徐敬業(yè)(即李敬業(yè))在揚州起兵反對。駱賓王為徐府屬，被任為藝文令，掌管文書機要。他起草著名的《討武氏檄》(即《代李敬業(yè)傳檄天下文》):"班聲動而北風(fēng)起，劍氣沖而南斗平，暗鳴則山岳崩頹，叱咤則風(fēng)云變色。以此制敵，何敵不摧，以此圖功，何功不克。……請看今日之域中，竟是誰家之天下!"慷慨激昂，氣吞山河。

武則天讀至"一抔之土未干，六尺之孤何托"，皇然問:"誰為之?"或以賓王對，武則天感嘆曰:"宰相安得失此人?"11月徐敬業(yè)兵敗被殺，駱賓王下落不明?！顿Y治通鑒》說他與李同時被殺，《朝野僉載》說是投江而死，《新唐書》本傳說他"亡命不知所之"，而孟綮《本事詩》則說:"當(dāng)敬業(yè)之?dāng)?，與賓王俱逃，捕之不獲。將帥慮失大魁，得不測罪。時死者數(shù)萬人，因求戮類二人者，函首以獻。后雖知不死，不敢捕送。故敬業(yè)得為衡山僧，年九十余乃卒。賓王亦落發(fā)，遍游名山。至靈隱，以周歲卒。"