康熙真正執(zhí)掌朝政后，索額圖升任國史院大學(xué)士。同年九年恢復(fù)內(nèi)閣制，索額圖改為保和殿大學(xué)士，此后的十年索額圖成為康熙朝最有權(quán)勢的大臣。后來在康熙主張撤離三藩之時，雖然并不支持康熙的做法，但仍然在一切定下后，積極謀劃，為撤蕃做出重要貢獻(xiàn)。

康熙朝后期，皇子奪嫡之爭越發(fā)嚴(yán)重。因為索額圖是太子胤礽的叔公，所以自然全力支持太子。當(dāng)時同為權(quán)臣的納蘭明珠，因為與長子胤褆有聯(lián)系，所以全力支持胤褆，朝堂上因此出現(xiàn)了“太子黨”和“長子黨兩派”。

以索額圖和明珠為首的兩派人士，在朝堂上互不對付，互相壓扎，于政事上極為不利。為了能結(jié)束這一對立局面，同時也是出于保護(hù)太子的原因，康熙出手打壓“長子黨”，“太子黨”因而占據(jù)有利地位。

明珠一派被打壓之后，索額圖等人越發(fā)猖狂，及至后來太子竟然做出謀反的決定。太子被廢黜，而索額圖因為卷進(jìn)太子之爭，最終被圈禁，后因饑餓而死。

除了這個死法之外，還有一種說法是，索額圖之所以得到這樣一個結(jié)局，是被舊部背叛。據(jù)說當(dāng)初索額圖家中有一清客高士奇，索額圖常以“椒房之親，且又世貴，侍士大夫向不以禮，況高是其家奴狎友，其召之幕下也，頤指氣使，以奴視之”。

后來高士奇被康熙提拔，坐到高位，但索家還當(dāng)他是以前那個門下布衣。不僅索額圖待其無禮，就連索額圖的家人，對其也是“猶長跪啟事，不令其坐。且家人尚稱為高相公，索則直斥其名，有不如意處，則跪之于庭，而丑詆之”。