九一八事變的爆發(fā)，成為顏惠慶人生的又一個轉(zhuǎn)斬點。

1931年10月，他欣然出任國民政府外交特種委員會委員，主要負責對美交涉。11月，他被任命為駐美公使，抵美后不久又被任命為中國出席國聯(lián)行政院會議首席代表和中國駐國聯(lián)代表團團長。

1932年2月5日，顏作為中國首席代表出席國際裁軍會議，并以裁軍會議為掩護與蘇聯(lián)外長李維諾夫就兩國復交展開秘密談判。經(jīng)過長達10個月的反復磋商，中蘇兩國正式復交，這在一定程度上打破了九一八之后中國在外交上的困境與國聯(lián)外交的僵局。

1933年1月31日，顏惠慶被任命為中國駐蘇大使。3月5日，他抵達莫斯科就職，后與蘇方就《中蘇商約》和《中蘇互不侵犯條約》的簽訂展開談判，但因多方掣肘未獲成功。5月18日，赴倫敦參加世界經(jīng)濟會議。7月22日，他代表國民政府簽署《白銀協(xié)定》。

是年底，因不滿南京當局對蘇交涉不力，在未獲國民政府批準的情況下執(zhí)意回國休假，返抵上海，請辭不準，遂稱病回天津休養(yǎng)。期間，曾兩次南下謁蔣，蔣力勸其返俄，終于1935年2月21日啟程續(xù)職。

3月13 日，偕梅蘭芳和胡蝶等組成的中國文化界訪蘇代表團抵達莫斯科，試圖通過民間外交途徑改善兩國關系。不料，蘇聯(lián)卻公然向偽滿出售中東鐵路，兩國關系再度緊張，顏惠慶雖多方奔走，但已回天乏術。

9月，以中方首席代表身份出席國聯(lián)全體大會，各大國在處理意大利出兵侵占埃塞俄比亞問題上的自保與綏靖，令顏惠慶對國聯(lián)外交徹底失望。

1936年3月，他堅辭駐蘇大使職，獲準。6月11日，返抵上海，從此結(jié)束職業(yè)外交官生涯，回到天津家中一邊經(jīng)營實業(yè)，一邊忙慈善。