天啟七年六月，熹宗病倒，隨著病情日漸加重，京城中紛紛傳言魏忠賢即將篡位，懿安皇后十分擔(dān)心魏黨會(huì)對熹宗暗下毒手，于是她日夜守候在熹宗病榻前，每逢進(jìn)藥，必先親口嘗嘗?？墒堑搅似咴碌祝渥诘牟∏閰s無任何好轉(zhuǎn)跡象。這時(shí)懿安皇后更加焦慮了，害怕皇位被魏忠賢等人篡奪。一天，她悄悄問熹宗，在他百年之后，何人繼承帝位。熹宗當(dāng)即表示，由其五弟信王朱由檢繼承，懿安皇后立即找來信王，兄弟二人相見后，熹宗囑咐信王要好好照顧嫂子，并希望他繼承皇位后要有所作為，成為像堯、舜一樣賢明的君主。

八月二十二日，熹宗駕崩。魏忠賢等人欲圖謀不軌，阻止信王繼位。但在張皇后的幫助下，信王最終入繼大統(tǒng)，即崇禎帝。由于張皇后在崇禎帝即位事情上出力頗多，崇禎對其十分感激，特上尊號為懿安皇后，將她奉養(yǎng)在宮中。但是好景不長，李自成率起義軍攻破北京城，崇禎帝自縊于煤山。這時(shí)，本該在宮中頤養(yǎng)天年的懿安皇后卻下落不明了。這便引起明清之際眾多史家和史書記述者的猜疑。在眾多記載中，持“自縊”一說的最多。不過關(guān)于懿安皇后自縊一說，仍存在著分歧。

一些史書記載，懿安皇后是在宮中自縊的。當(dāng)起義軍攻入京城后，“宮中鼎沸，后聞變自縊”。賀宿所著的《懿安事略》以及納蘭性德的《淥水亭雜識》均持此說，他們的史料來源主要出自宦官王永壽之口。另外，一些史書提及，曾有人看到懿安皇后死于宮中。如在周同谷的《霜猿集》中記載道：“西安張孟堅(jiān)從賊入宮，親見后死，曾為予言之?！睂τ谲舶不屎笞钥O一說，有人則認(rèn)為懿安皇后是被人義救后自縊的。救懿安皇后的人也有幾種說法。

第一種說法認(rèn)為是李巖救的，龔鼎孳《圣后堅(jiān)貞記》、戴笠《懷陵流寇始終錄》卷十七、彭孫貽《平寇志》卷九、王宏《山志》二集卷九、王用章《甲申日記》、吳梅村《綏寇紀(jì)略·通城擊》等書均記載了李巖保護(hù)懿安皇后從容自縊的情況。第二種說法認(rèn)為懿安皇后為劉宗敏所救，談遷在《北游錄·紀(jì)聞》中依據(jù)內(nèi)侍趙璞的說法記載道，當(dāng)懿安皇后被俘后，劉宗敏對手下將士們說，這是國母，并將其送至外戚張氏家中，但懿安皇后最終還是自縊。第三種說法并沒有點(diǎn)名道姓是誰救了懿安皇后，只是通稱為“賊”。