意大利各國首腦害怕法國勢力的加強(qiáng)和發(fā)生全面起義，于1495年3月建立了“神圣同盟”(或稱“威尼斯同盟”)，以驅(qū)逐法軍。參加同盟的有威尼斯共和國、米蘭公國和教皇國。神圣羅馬帝國皇帝馬克西米連一世和西班牙國王斐迪南二世也加入了同盟。

1495年7月6日，法軍在福爾諾沃(帕爾馬附近)與“神圣同盟”軍交戰(zhàn)（福爾諾沃戰(zhàn)役），遭到失敗。法軍直到1495年10月才得以突向北方。

1496年12月，法國撤出那不勒斯王國。

1499年，法國國王路易十二繼續(xù)奉行先王政策，遠(yuǎn)征米蘭公國。路易十二在1499—1500年的幾次交戰(zhàn)中獲勝，相繼占領(lǐng)米蘭和整個(gè)倫巴第地區(qū)。

1501—1502年，根據(jù)條約規(guī)定，那不勒斯王國由法西兩國軍隊(duì)共同占領(lǐng)。但1503年春，法西兩國因一些有爭議地區(qū)的問題而爆發(fā)戰(zhàn)爭。

1503年12月29日加里利亞諾河畔一戰(zhàn)（切里尼奧拉戰(zhàn)役），西軍獲勝，法國被迫放棄那不勒斯王國，使其淪為西班牙領(lǐng)地。

第二時(shí)期

這一時(shí)期從康布雷同盟(1508年12月建立，盟員有教皇國、神圣羅馬帝國、法國和西班牙)對威尼斯共和國發(fā)動的戰(zhàn)爭開始。佛羅倫薩共和國、費(fèi)拉拉、曼圖亞及其它意大利邦國先后加入了康布雷同盟。

1509年4月，羅馬教皇禁止威尼斯作禮拜和舉行宗教儀式。1509年春，法國出兵威尼斯，占領(lǐng)了它在倫巴第的領(lǐng)地。