1912年吉林省作為南京臨時政府的22行省之一，區(qū)劃沿清舊制不變。2月12日，清朝末代皇帝愛新覺羅·溥儀下詔退位，268年的清朝統(tǒng)治與兩千多年的封建帝制宣告結(jié)束。4月15日，袁世凱下令各省督撫均改稱都督。陳昭常任吉林省都督。

1926年，中共北滿地委在吉林省建立長春支部。1930年，于和龍縣藥水洞成立東北地區(qū)第一個農(nóng)村蘇維埃政權(quán)?！熬拧ひ话恕笔伦兦?，邊界狀況是：西界奉天，北界黑龍江，南至圖們江外韓國，東界蘇聯(lián)。二十世紀(jì)初，東北成為俄、日帝國主義進行殖民擴張的角逐之地。在五四運動的推動和后來五卅運動的影響下，吉林大地不斷掀起反帝愛國斗爭風(fēng)潮。

民族工商業(yè)有所發(fā)展，出現(xiàn)了更多具有近代規(guī)模的城市。1932~1945年期間，吉林省為東北抗日義勇軍和東北抗日聯(lián)軍的游擊戰(zhàn)場，這一時期有楊靖宇、魏拯民、王德泰、王德林等抗日英雄。1931年9月18日，日本帝國主義悍然發(fā)動“九一八事變”，侵占了中國東北，吉林淪為日本的殖民地。9月19日，日軍占領(lǐng)長春、四平等地。21日，吉林城淪陷。