1542年弗朗索瓦一世再次與奧斯曼帝國聯合。查理五世則與亨利八世聯盟（1543年），并且迫使弗朗索瓦一世簽署了Truce of Crepy-en-Laonnois. 查理本人后來與奧斯曼帝國達成妥協(xié)，雙方都想從龐大的戰(zhàn)爭開支中脫身。

四、反對宗教改革

查理五世為天主教奉獻了全部忠誠乃至狂熱。他是宗教改革運動的激烈反對者，并企圖建立一個“世界天主教帝國”。

1521年，查理五世以皇帝身份傳喚馬丁·路德參加沃爾姆斯宗教會議（許諾保證路德的人身安全）。他在這次會議上宣布路德及其追隨者為非法（1521年沃爾姆斯敕令）。

1524年有鑒于德國爆發(fā)農民起義而新教諸侯組成了施馬爾卡爾登聯盟，查理五世決定把德意志事務交給弟弟斐迪南（即日后的斐迪南一世）全權辦理。

1545年特倫特公會議的召開宣告了歐洲天主教勢力反對宗教改革的浪潮的開始。查理五世決心懲罰德意志的新教王公。1546年查理五世與施馬爾卡爾登聯盟開戰(zhàn)。

在戰(zhàn)爭的第一階段（1546年—1548年）他打敗了薩克森選侯約翰·腓特烈, 并將投降的黑森侯爵（慷慨的）腓力一世監(jiān)禁起來（1547年—1552年）。

然而，他是先勝后敗。新的戰(zhàn)事于1552年爆發(fā)后，查理五世遭到一系列失利，遂與諸侯簽訂1555年奧格斯堡宗教和約。