當時魏帝曹髦好學有文才，多次請裴秀及王沈到東堂一起講解談論學問，切磋文章，稱王沈為文籍先生、裴秀為儒林文人。

甘露二年（257年），諸葛誕據(jù)壽春發(fā)動叛亂（即淮南三叛最后一叛），司馬昭親自率軍討伐，裴秀與尚書仆射陳泰、黃門侍郎鐘會從征，參與謀劃策略。

甘露三年（258年），叛亂被平定后，裴秀轉(zhuǎn)任尚書，進封為魯陽鄉(xiāng)侯，增加食邑一千戶。

甘露五年（260年），司馬昭立常道鄉(xiāng)公曹奐為帝（魏元帝），裴秀因參與謀立定策，進爵為魯陽縣侯，增加食邑七百戶，又遷任尚書仆射。

咸熙元年（264年），朝廷下詔審查改革各種法律制度。當時荀顗負責制定禮儀、賈充負責訂正法律，而裴秀則負責修改官制。

裴秀建議恢復五等爵制，于是自騎督以上的六百多人都受封爵位。裴秀被封為濟川侯，封地六十里，食邑一千四百戶，以高苑縣的濟川墟為侯國所在地。

四、佐命之臣

當初，司馬昭未定世子人選時，有意立舞陽侯司馬攸為世子。司馬炎害怕自己無法被立為世子，于是詢問裴秀說：“人有貴賤之相嗎？”并把自己身上奇異的標記給裴秀看，借此拉攏裴秀。

裴秀后來便對司馬昭說：“中撫軍（指司馬炎）在世人中有德望，又有這樣天生的標記，一定不是為人臣的相貌??！”自此才定司馬炎為世子。