2004年，參演描述現(xiàn)實刑警辦案的電視劇《我非英雄》；同年憑借《軍歌嘹亮》獲得中國電視界最受大眾歡迎十佳演員獎。

2005年，與甄子丹、黎明、張靜初共同主演徐克執(zhí)導(dǎo)的古裝武俠片《七劍》，片中孫紅雷飾演劊子手烽火連城。

2006年，孫紅雷和陳小藝主演的電視劇《半路夫妻》播出后收視率不俗，該片在電視劇風(fēng)云盛典組委會公布的2005年中國內(nèi)地電視劇收視率前50強名單中排名第4位。

2007年，與劉佩琦、陳小藝共同主演電視劇《大工匠》，飾演敢愛敢恨的八級鍛工楊老三；同年主演吳宇森監(jiān)制的電影《天堂口》，飾演天堂夜總會的老板洪哥。

2008年，主演諜戰(zhàn)劇《潛伏》，飾演外表世俗圓滑但是內(nèi)心堅強的共產(chǎn)黨員余則成；12月孫紅雷參演的電影《梅蘭芳》在全國上映，劇中他扮演梅蘭芳的經(jīng)紀人邱如白。

2009年4月，孫紅雷主演的電視劇《潛伏》在北京衛(wèi)視、東方衛(wèi)視、重慶衛(wèi)視、黑龍江衛(wèi)視同時上星播出，該劇在北京衛(wèi)視創(chuàng)下平均9.1%的高收視率，4月15日的收視率更是超過了14%；6月主演的電視劇《人間正道是滄桑》在央視八套播出；9月憑借《潛伏》獲得第27屆中國電視劇飛天獎優(yōu)秀男演員獎；12月孫紅雷主演的電影《三槍拍案驚奇》在全國上映，首周票房超過一億。

2010年3月，主演戰(zhàn)國題材的電影《戰(zhàn)國》，飾演戰(zhàn)國時期的軍事家孫臏；9月，參演拍攝馮小剛執(zhí)導(dǎo)的愛情喜劇電影《非誠勿擾2》。